什么是肝豆状核变性？
肝豆状核变性（Hepatolenticular Degeneration），又称Wilson病（Wilson Disease, WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，该病临床表现复杂，主要为肝脏及神经系统病变。该病由英国医生Kinnear Wilson于1912年首次系统描述，因此以其名字命名。
正常情况下，人体通过胆汁将多余的铜排出体外，维持铜代谢平衡。肝豆状核变性患者由于基因突变导致铜蓝蛋白合成障碍，使得铜无法正常排出而在体内各组织器官蓄积，尤其是肝脏、大脑（特别是豆状核）、角膜、肾脏等器官。
肝豆状核变性是一种罕见病，全球发病率约为1/30000，携带者频率约为1/90。该病可发生于任何年龄，但多见于5~35岁人群，男女发病率无明显差异。如果不及时治疗，肝豆状核变性可导致严重的肝功能衰竭或神经系统损害，甚至危及生命。
病因和发病机制
肝豆状核变性的根本病因是ATP7B基因突变。ATP7B基因位于13号染色体长臂（13q14.3），编码一种铜转运P型ATP酶。当ATP7B基因发生突变时，铜转运蛋白功能受损，导致铜蓝蛋白合成障碍，胆汁排铜减少，铜在体内蓄积，游离铜升高。
展开剩余81%由于该病为常染色体隐性遗传，患者需要从父母双方各继承一个突变基因才会发病。
临床表现
肝豆状核变性的临床表现多样，可累及肝脏、神经系统、精神心理、眼睛、肾脏等多个系统。根据首发症状的不同，可分为肝型、脑型、混合型和无症状型。
1.肝脏表现。肝脏是铜最先蓄积的器官，因此肝脏症状往往是最早出现的表现。儿童患者多以肝脏症状为首发表现，可表现为：持续性转氨酶升高；急性或慢性肝炎表现；肝硬化（腹水、脾大、食管静脉曲张）；急性肝功能衰竭（少见但凶险）。
2.神经系统表现。神经系统症状多见于青少年和成年患者，是由于铜在基底节（特别是豆状核）蓄积所致。可表现为震颤、肌张力障碍、构音障碍、吞咽困难、步态异常等。
3.精神症状。约20%~30%的患者以精神症状为首发表现，包括情绪障碍、人格改变、认知功能下降等。
4.K-F环（Kayser-Fleischer环）。这是肝豆状核变性的特征性体征，表现为角膜缘周围出现的金黄色或棕绿色色素环，由铜沉积于角膜后弹力层所致。几乎所有神经系统受累的患者都有K-F环，但肝型患者可能不明显。
5.肾脏损害。可出现肾小管功能障碍，表现为氨基酸尿、磷酸盐尿、糖尿等。骨骼系统：骨质疏松、骨关节炎等。血液系统：溶血性贫血、血小板减少等。
诊断方法
肝豆状核变性的诊断需要综合临床表现、生化检查、影像学检查和基因检测等多方面信息。早期诊断对于改善预后至关重要。
1.生化检查。血清铜蓝蛋白显著降低；24小时尿铜明显升高（100μg/24h）；肝活检显示肝铜含量>250μg/g干重是重要诊断依据之一。
2.影像学检查。头颅MRI可显示基底节、丘脑、脑干等部位的异常信号；腹部超声或CT可发现肝硬化、脾大等肝脏病变。
3.眼科检查。裂隙灯检查，寻找K-F环。
4.基因检测。ATP7B基因测序可明确诊断，并有助于家系筛查和产前诊断。对于临床表现不典型或生化检查结果模棱两可的患者，基因检测尤为重要。
治疗方法
肝豆状核变性是一种可治疗的遗传病。及时、规范地治疗可以使患者获得接近正常人的生活质量。治疗原则是终身驱铜治疗，必要时辅以对症治疗。
1.驱铜药物：青霉胺（D-青霉胺），是临床常用的驱铜药物；曲恩汀（Trientine）：是青霉胺不耐受患者的替代选择；锌制剂，可减少铜的吸收；四硫代钼酸铵（TTM），是一种强效驱铜剂，可快速降低血铜。
2.对症治疗：对于已出现肝硬化并发症的患者，可能需要处理腹水、食管静脉曲张出血等问题。神经系统症状严重者可能需要康复治疗。对于终末期肝病患者，肝移植是重要有效的治疗手段，术后铜代谢可恢复正常。
3.饮食管理：患者应避免食用高铜食物，饮用纯净水，避免使用铜制餐具。
日常管理与注意事项
肝豆状核变性患者需要终身治疗和随访。良好的日常管理对于维持病情稳定、预防并发症至关重要。
1.定期随访。每3~6个月复查肝功能、血常规、尿常规；每6~12个月复查24小时尿铜、血清铜蓝蛋白；每年进行神经系统评估和眼科检查；定期评估骨密度。
2.用药注意事项。严格遵医嘱服药，不可自行停药或减量；青霉胺需空腹服用，与锌制剂间隔至少2小时；补充维生素B6可减少青霉胺的神经毒性；出现皮疹、发热等不良反应及时就医。
3.生活方式。避免高铜食物，如动物肝脏、贝类、坚果、巧克力、蘑菇等；避免使用铜质餐具和铜质水管供水；适度运动，避免外伤（尤其服用青霉胺期间）；避免饮酒，保护肝脏；保持良好心态，积极面对疾病。
肝豆状核变性是可治疗的遗传病，早期诊断、规范治疗是关键，终身服药、定期随访不可少，保持乐观心态，积极面对生活，医学进步带来新希望，未来可期。我们希望通过这篇科普文章，让更多人了解肝豆状核变性，提高公众对该病的认识，帮助患者和家属更好地管理疾病。如果您或您的家人有相关症状或疑虑，请及时就医咨询专业医生。
参考资料
1.中华人民共和国国家卫生健康委员会 罕见病诊疗指南（2019年版）
2.肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组。中华肝脏病杂志， 2022,30(01):9-20.
本文作者
河北大学附属医院 消化内科专业二
主治医师 刘铮
副主任医师 田媛
责编| 李英硕
审核| 王云 赵永辰 游冀鹏 崔岚
投稿邮箱| hdfyxcb@sina.com
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